区境商末周初属南国，后属郧国，春秋战国属楚，秦属南郡，汉属安陆县，汉末至南北朝先后属沙羡、石阳、曲阳、沌阳、滠阳县。隋开皇十七年(579年)置汉津县，大业二年(606年)改为汉阳，区境大部分属之。南北朝时先后置甑山(后为汉川)、孝感县，区境西北一隅分属之。清光绪二十五年(1899年)，析汉阳县汉水以北之境置夏口厅，1912年改厅为县，区境大部分属之，时称夏口西乡。1929年6月撤夏口县建汉口市，夏口西乡仍归汉阳县。1951—1958年，区境东北部一度划入武汉市、黄陂县，其余依旧。

1957年春，经中共中央、国务院批准，成立“湖北省东西湖围垦工程指挥部”，由省长张体学任总指挥长兼政委。同年9月，开始动员组织义务劳动者1万人，调动孝感、黄冈两专区18县农民3万人，及河南省两专区11县7万农民参加围垦工程会战。1957年正式动工，同年12月，经国务院同意，湖北省机构编制委员会行文批准成立“武汉市国营农场管理局”。

1958年3月，围堤工程完工，荒湖变良田。同年10月，武汉市增设东西湖区行政建制，实行区、局合一体制。1961年2月，撤区、局建武汉市国营东西湖农场。6月，改为武汉市国营东西湖农场管理局。1973年4月，恢复区，重归区、局合一体制。

2010年，东西湖区吴家山经济开发区获国务院批准，升级为国家级经济开发区。2012年，武汉市吴家山经济开发区与东西湖行政建制并存，实行区、区合一的体制。2013年，经国务院批准，国家商务部同意武汉吴家山经济开发区更名为武汉临空港经济技术开发区，成为全国唯一以“临空港”命名的国家级开发区，与东西湖区合署办公。